СИНТЕЗ НОВЫХ N- ГИДРОКCИФЕНИЛЬНЫХ И ТОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИН-4(1Н)-ОНА, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
https://doi.org/10.19163/2307-9266-2017-5-6-556-567
Аннотация
Производные пиримидин-4-она по своей структуре сходны с эндогенными азотистыми основаниями. Это позволяет прогнозировать для них широкий спектр фармакологической активности. Соединения данного ряда проявляют нейротропную, иммунотропную, актопротекторную, гипотензивную, антигипоксическую, противовоспалительную и антиоксидантную активность. Исходя из этого, поиск и создание высокоэффективных и безопасных противовоспалительных лекарственных средств в ряду N-арилпиримидин-4(1Н)-она является актуальным.
Цель. Осуществить прогностические исследования и целенаправленный синтез N-замещенных производных пиримидин-4(1Н)-она, обладающих противовоспалительной активностью, а также подтвердить обоснованность их молекулярного конструирования результатами фармакологических тестов.
Материалы и методы. Исследование проводилось с использованием логико-структурного подхода и информационных технологий. Компьютерный анализ биологической активности осуществлялся программой PASS. Синтез целевых соединений осуществлялся с помощью модифицированной методики. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью 1Н ЯМР, ИК- и УФ -спектроскопии. Исследование противовоспалительного действия синтезированных соединений осуществлялось на модели острого асептического воспаления. Синтезированные вещества вводили внутрибрюшинно, критерием оценки противовоспалительной активности являлась величина отека.
Результаты и обсуждение. В ходе исследований с помощью логико-структурного подхода обоснованы гидроксифенильные и толильные производные пиримидин-4(1Н)-она, обладающие противовоспалительными свойствами. Проведен предварительный анализ фармакологических свойств прогнозируемых структур с помощью программы PASS и отобраны наиболее перспективные соединения. Для синтеза толильных и гидроксифенильных производных пиримидин-4(1Н)-она использовалась модифицированная методика. Суть её заключается в использовании каталитических количеств диметилсульфоксида с целью увеличения нуклеофильности аминной компоненты реакции. С целью подтверждения достоверности и целесообразности, осуществленного молекулярного конструирования, изучена антиэкссудативная активность целевых соединений.
Заключение. Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о перспективности поиска и создания новых биологически активных соединений, обладающих противовоспалительной активностью среди толильных и гидроксифенильных производных пиримидин-4(1Н)-она.Об авторах
И. П. КодонидиРоссия
Кодониди Иван Панайотович – доктор фармацевтических наук, профессор кафедры органической химии.
357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11
О. О. Новиков
Россия
Новиков Олег Олегович – доктор фармацевтических наук, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии, профессор.
308015, Белгород, ул. Победы, 85С. А. Кулешова
Россия
Кулешова Светлана Анатольевна – кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии.
357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11Ю. И. Рябухин
Россия
Рябухин Юрий Иванович – доктор химических наук, профессор кафедры химии.
414056, Астрахань, ул. Татищева, 16
С. С. Шатохин
Россия
Шатохин Станислав Сергеевич – студент.
357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11
А. В. Ивченко
Россия
Ивченко Александр Владимирович – кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры органической химии.
357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11
М. И. Кодониди
Россия
Кодониди Максим Иванович – кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры экономики и организации здравоохранения и фармации.
357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11О. М. Жилина
Россия
Жилина Оксана Михайловна – кандидат фармацевтических наук, преподаватель кафедры органической химии.
357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11Список литературы
1. Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Глушко А.А., Тюренков И.Н., Багметова В.В., Золотых Д.С., Погребняк А.В. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов // Хим.-фармац. журн. 2009. Т.43. №10. С. 32–39.
2. Гражданцева Н.Н., Самотруева М.А., Тюренков И.Н., Хлебцова Е.Б., Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Золотых Д.С. Дозозависимость иммунотропных свойств производных дигидропиримидина // Фармация. 2010. №5. С. 42–44.
3. Кодониди И.П. Молекулярное конструирование N-замещенных производных 1,3-диазинона-4 // Фармация. 2010. №1. С. 36–40.
4. Pedro Soares, Raquel Costa, Hugo J.C. Froufe, Ricardo C. Calhelha, Daniela Peixoto, Isabel C.F.R. Ferreira, Rui M.V. Abreu, Raquel Soares, Maria-João R.P. Queiroz1-Aryl-3-[4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl]ureas as VEGFR-2 Tyrosine Kinase Inhibitors: Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular Modelling Studies // BioMed Research International. 2013. Vol. 2013. 9 p. DOI: 10.1155/2013/154856
5. Kodonidi I.P., Oganesyan E.T., Zolotyh D.S. Antiallergic and immunomodulating activity of N-[heterylsubstituted] of 4-[oxopyrimidine]. XXXVIIIth Meeting European Histamine Research Society: Fulda, Germany, 13–16 May 2009. Р. 59.
6. Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Кулешова С.А., Макарова Л.М., Жогло Е.Н., Бандура А.Ф., Сочнев В.С. Целенаправленный синтез производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, обладающих актопротекторной активностью // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2013. №3. С. 21–27.
7. Sheorey R.V., Thangathiruppathy A., Alagarsamy V. .Antibacterial and antimycobacterial activities of 2,3-disubstituted quinazolin-4-ones // IJCPS. 2014. Vol 2(1). P. 571–575.
8. Alagarsamy V., Pathak U.S. Synthesis and antihypertensive activity of novel 3-benzyl-2- substituted-3-H-[1,2,4] triazolo[5,1-b] quinazoline-9-ones // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 3457–3462. DOI: 10.1016/j.bmc.2007.03.007
9. Pankaj S. Salunkhe Study of analgesic & anti–infl ammatory evaluation of some 2,3-dihydroquinozoline-4-one derivatives // Intern. J. of Pharma Research and Development. 2010. Vol 2. №1. Р. 1–5.
10. Amir M., Javed S., Kumar H. Pyrimidine as Antiinfl ammatory Agent: A Review // Indian J. of Pharm. Sciences. May-June 2007. P. 337-343. DOI: 10.4103/0250-474X.34540
11. Panda S.S., Chowdary P.V. Synthesis of Novel Indolyl-Pyrimidine Antiinfl ammatory, Antioxidant and Antibacterial Agents // Indian J. of Pharm. Sciences. 2008. Vol. 70. No. 2. P. 208–215. DOI: 10.4103/0250-474X.41457
12. Alagarsamy V., Shankar D., Solomon V.R., Sheorey R.V., Parthiban P. Synthesis and pharmacological evalution of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazine-3H-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-infl ammatory agents // Acta Pharm. 2009. N. 59. P. 75–88. DOI: 10.2478/v10007-009-0004-0
13. Alagarsamy V., Gopal M., Venkateshperumal R. Synthesis, analgesic, antiinfl amatory and antibacterial activities of some novel 2-methyl-3-substituted quinazolin-4(3H)-ones // Biol. Pharm. Bull. 2003. N 26. P. 1711–1714. DOI: 10.1248/bpb.26.1711
14. Якугаку Дзасси. Изучение синтеза производных 2(IH) – пиридона. 1. Синтез и фармакологические свойства 6-замещенных 2(IH)-пиридонов // J.pharm. Soc. Jap. 1979. Vol. 99. №6. P. 588–597; РЖ Химия. 1980. №11. C. 349.
15. Щекина Е.Г. Механизмы действия и перспективы применения современных НПВС // Провизор. 2007. №11. С. 38–41.
16. Yadav M.R., Shirude S.T., Parmar A., Balaraman R., Giridhar R. Synthesis and anti-infl ammatory activity of 2,3-diaryl-4(3H)-Quinazolinones // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2006. Vol. 42. Is. 8. P. 1038–1045.
17. Кулешова С.А., Кодониди И.П., Ивашев М.Н., Нечволод Д.А. Синтез и фармакология производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр./ Пятигорск. ГФА. Пятигорск, 2007. Вып. 62. С. 491–492.
18. Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Лысенко Т.А., Ивченко А.В., Золотых Д.С., Бичеров А.В. Исследование противовоспалительной активности производных хиназолинона-4 и их ациклических предшественников // Биомедицина. 2010. №5. 105–107.
19. Кодониди И.П., Давыдов В.С., Смирнова Л.П. Синтез нестероидных противовоспалительных средств и изучение антиэкссудативной активности N-арилпроизводных 4-оксопиримидина // Экология и здоровье: Сб. науч. тр. Ессентуки: Ассоциация мед. центров «Юнеско», 2009. Вып. №13. С. 73–78.
20. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.
21. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. – М.: Наука, 2000. 352 с.
Рецензия
Для цитирования:
Кодониди И.П., Новиков О.О., Кулешова С.А., Рябухин Ю.И., Шатохин С.С., Ивченко А.В., Кодониди М.И., Жилина О.М. СИНТЕЗ НОВЫХ N- ГИДРОКCИФЕНИЛЬНЫХ И ТОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИН-4(1Н)-ОНА, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. Фармация и фармакология. 2017;5(6):556-567. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2017-5-6-556-567
For citation:
Kodonidi I.P., Novikov O.O., Kuleshova S.A., Rjabukhin J.I., Shatokhin S.S., Ivchenko A.V., Kodonidi M.I., Zhilina O.M. SYNTHESIS OF NEW N-HYDROXYPHENYL AND TOLYL DERIVATIVES OF PYRIMIDINE-4(1H) –ONE WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY. Pharmacy & Pharmacology. 2017;5(6):556-567. (In Russ.) https://doi.org/10.19163/2307-9266-2017-5-6-556-567