ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО КАППА-ОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕТИКА – СОЕДИНЕНИЯ RU-1205 ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

Цель. Исследование фармакокинетических свойств соединения RU-1205, с ранее выявленным каппа-агонистическим и анальгетическим действием, при однократном пероральном введении, а также сопоставление взаимосвязи между его фармакокинетическими и обезболивающими свойствами.

Материалы и методы. Фармакокинетические параметры RU-1205 после перорального введения в дозе 50 мг/кг исследовали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с определением концентрации соединения по предварительно построенному калибровочному графику. Рассчитывали показатели площади под фармакокинетической кривой, клиренса, периода полувыведения, время пребывания в организме молекулы препарата, общего (кажущегося) объём распределения, а также показатель абсолютной биодоступности. Изучали тканевое распределение и экскрецию RU-1205. Осуществляли прогноз возможных метаболитов соединения RU-1205 с помощью программы «PALLAS 3.00». Исследование анальгетической активности проводили на модели центральной соматогенной боли при электрическом раздражении с оценкой динамики амплитуды напряжения соответствующей реакции «отдергивания хвоста».

Результаты. Изучаемое соединение быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта с достижением максимальной концентрации к концу первого часа исследования и определяется в плазме в течение 12 часов. Период полувыведения составляет 17,7 ч. Абсолютная биодоступность при пероральном пути - 37,3%. Установлено, что соединение выводится за 3-4 дня. Основной путь выведения внепочечный. Биотрансформация вещества вероятно протекает в основном с образованием окисленных форм исходной молекулы по реакциям первой фазы метаболической трансформации. Анальгетическое действие продолжительное: начинается через 15 минут и сохраняется в течении 12 часов с выходом на плато к 8 часу.

Заключение. Исследуемое вещество подвергается длительному процессу элиминации при пероральном введении, имеет наибольшую тропность к органам элиминации и подвергается активным процессам биотрансформации в организме животных, в результате которых, возможно, образуются активные продукты метаболизма с анальгетической активностью.

1. Harbaugh C.M., Suwanabol P.A. Optimizing Pain Control During the Opioid Epidemic // Surg Clin North Am. - 2019. - Vol. 99, No.5. - P. 867-883. https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.06.002.

2. Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1). // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14., № 3. - С. 58-67. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2017-14-3-58-67

3. Wang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors // Cell Transplant. - 2019. - V. 28(3). - P.233-238. https://doi.org/10.1177/0963689718811060.

4. Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики: проблемы сегодняшнего дня и поиск путей их решения // Российский журнал боли. - 2017. - Т. 3-4, № 54. - С. 89-94.

5. FDA (Food and Drug Administrtion). Analysis of Long-Term Trends in Prescription Opioid Analgesic Products: Quantity, Sales, and Price Trends // FDA Report. - 2018. - P. 1-12. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.fda.gov/media/111695/download.

6. Prisinzano T.E., Tidgewell K, Harding W.W. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence // J. AAPS. - 2005. - Vol.7, No.3. - P.592-599. https://doi.org/10.1208/aapsj070361.

7. Grechko O.Y., Litvinov R.A., Spasov A.A., Rashchenko A.I., Shtareva D.M., Anisimova V.A. Study of μ- and δ-Opioid Activities in Agents with Various κ-Receptor Selectivity // Bull Exp Biol Med. - 2017. - Vol.162, No.5. - P.632-635. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3674-5.

8. Spasov A.A., Grechko O.Yu., Shtareva D.M., Rashchenko A.I., Eliseeva N.V., Anisimova V.A. Analgesic activity of the kappa opioid receptor agonist - RU-1205 in rats // Journal of Clinical and Health Sciences. - 2018. - Vol. 3, No.2. - P.13-18. https://doi.org/10.24191/jchs.v3i2.7275.

9. Spasov A.A., Grechko O.Yu., Eliseeva N.V., Litvinov R.A., Shamshina D.D. Toxic effect of single treatment with kappa-opioid agonist, RU-1205 compound, on the neurological status of wild type mice // JSM Clinical Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 3. No. 1.- 1014.

10. Thigpen J.C., Odle B.L., Harirforoosh S. Opioids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. - 2019. - Vol. 44, No.5. - P. 591-609. https://doi.org/10.1007/s13318-019-00552-0.

11. Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Том 2. Разработка и проведение исследований лекарственных средств - М.: Ремедиум, 2017. - 308 с.

12. Su M., Dong C., Wan J., Zhou M. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion study of trans-resveratrol-3-O-glucoside and its two metabolites in rats // Phytomedicine. - 2019. - 152882. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2019.152882.

13. Смирнова Л.А., Спасов А.А., Ращенко А.И., Сучков Е.А., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А. Аналитические особенности количественного определения производных бензимидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - № 2 (38). - С. 9-13.

14. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. - 1986. - Т.49, №5. - С.118-127.

15. Romita V.V., Henry J.L. Intense peripheral electrical stimulation differentially inhibits tail vs. limb withdrawal reflexes in the rat // Brain Res. - 1996. - Vol.720, No.1-2. - P.45-53. https://doi.org/10.1016/0006-8993(96)00105-9.

16. Millan M.J. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. I. Comparative actions of mu- and kappa-opioids against noxious thermal, pressure and electrical stimuli // J Pharmacol Exp Ther. - 1989. - Vol.251, No.1. - P.334-341.

17. Smith DA, Beaumont K, Maurer TS, Di L. Volume of Distribution in Drug Design. J Med Chem. 2015 Aug 13;58(15):5691-8. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00201. Epub 2015 Apr 1. PMID: 25799158.

18. Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans // Pharm Res. - 1993. - Vol.10, No.7. - P.1093-1095. https://doi.org/10.1023/a:1018943613122.

19. Спасов А.А., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Ращенко А.И., Штарева Д.М., Анисимова В.А. Фармакокинетические и обезболивающие свойства инъекционной лекарственной формы нового производного имидазобензимидазола - соединения РУ-1205 с каппа-агонистической активностью // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61. № 5. - С. 636-639. https://doi.org/10.18097/PBMC20156105636

20. Fagerholm U. Prediction of human pharmacokinetics - renal metabolic and excretion clearance // J Pharm Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, No.11. -P. 1463-1471. https://doi.org/10.1211/jpp.59.11.0002.

21. Stowe C.M., Plaa G.L. Extrarenal excretion of drugs and chemicals // Annu Rev Pharmacol. - 1968. - Vol.8. - P.337-356. https://doi.org/10.1146/annurev.pa.08.040168.002005.

22. Minervini V., Lu H.Y., Padarti J., Osteicoechea D.C., France C.P. Interactions between kappa and mu opioid receptor agonists: effects of the ratio of drugs in mixtures // Psychopharmacology (Berl). - 2018. - Vol.235, No.8. - P. 2245-2256. https://doi.org/10.1007/s00213-018-4920-x.

23. Carlezon W.A. Jr., Miczek K.A. Ascent of the kappa-opioid receptor in psychopharmacology // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - Vol.210, No.2. - P.107-108. https://doi.org/10.1007/s00213-010-1849-0.

24. Shippenberg T.S., Zapata A., Chefer V.I. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction // Pharmacol Ther. - 2007. - Vol.116, No.2. - P.306-21. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.06.011.

25. Margolis E.B., Karkhanis A.N. Dopaminergic cellular and circuit contributions to kappa opioid receptor mediated aversion // Neurochem Int. - 2019. - Vol.129. - 104504. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2019.104504.

26. Siuda E.R., Carr R. 3rd, Rominger D.H., Violin J.D. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics // Curr Opin Pharmacol. - 2017. - Vol.32. - P.77-84. https://doi.org/10.1016/j.coph.2016.11.007.

27. Bruchas M.R., Chavkin C. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - Vol.210, No.2. - P.137-147. https://doi.org/10.1007/s00213-010-1806-y.

28. Bedini A., Di Cesare Mannelli L., Micheli L., Baiula M., Vaca G., De Marco R., Gentilucci L., Ghelardini C., Spampinato S. Functional Selectivity and Antinociceptive Effects of a Novel KOPr Agonist // Front Pharmacol. - 2020. - Vol.11. - 188. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00188.

29. Maillet E.L., Milon N., Heghinian M.D., Fishback J., Schürer S.C., Garamszegi N., Mash D.C. Noribogaine is a G-protein biased κ-opioid receptor agonist // Neuropharmacology. - 2015. - Vol.99. - P.675-688. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.08.032.

30. Markham A. Oliceridine: First Approval // Drugs. - 2020. - Vol.80, No.16. - P.1739-1744. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01414-9. e. 537, 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112.

31. Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R., Kuhar J.R., Schattauer S.S., Bruchas M.R., Zweifel L.S., Kieffer B.L., Phillips P.E., Chavkin C. Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons // J Neurosci. - 2015. - Vol.35, No.37. - P.12917-12931. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015.

32. Bruchas M.R., Land B.B., Aita M., Xu M., Barot S.K., Li S., Chavkin C. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates kappa-opioid-dependent dysphoria // J Neurosci. - 2007. - Vol.27, No.43. - P.11614-11623. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007.

33. Shanware N.P., Williams L.M., Bowler M.J., Tibbetts R.S. Non-specific in vivo inhibition of CK1 by the pyridinyl imidazole p38 inhibitors SB 203580 and SB 202190 // BMB Rep. - 2009. - Vol.42, No.3. - P.142-147. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2009.42.3.142.

34. Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Петров В.И., Васильев П.М., Елисеева Н.В., Жуковская О.Н. 2-п-фторфенилимидазо[1,2-a]бензимидазол - перспективный скаффолд для создания селективных каппа-опиоидных агонистов // В книге: XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов в 5 томах. Уральское отделение Российской академии наук. - 2016. -С. 482.

35. Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е., Минкин В.И., Черников М.В. и др. Синтез и фармакологическая активность 9-R-2-галогенфенилимидазо[1,2-a]бензимидазолов // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 7. - С. 7-13. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2010-44-7-7-13

36. Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Васильев П.М., Анисимова В.А. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № S. - P. 8-9.

37. Середенин С. Б., Виглинская А. О., Колыванов Г. Б., Литвин А. А., Кравцова О. Ю., Жердев В. П. Фармакокинетика афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 2. - С. 59-64.

38. Середенин С.Б., Виглинская А.О., Можаева Т.Я., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Авдюнина Н.И., Савельев В.Л., Жердев В.П. Метаболизм афобазола у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 50-52. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2008-71-2-50-52

39. Сереброва С.Ю., Стародубцев А.К., Писарев В.В., Кондратенко С.Н., Василенко Г.Ф., Добровольский О.В. Фармакокинетика, продолжительность антисекреторного эффекта омепразола и эзомепразола, вероятные причины их изменений при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - Т.4. - С.86-92.

40. Смирнова Л.А., Ращенко А.И., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А., Сучков Е.А. Количественное определение нового агониста к-опиоидных рецепторов производного бензимидазола // В книге: Инновации в современной фармакологии. IV съезд фармакологов России. - 2012. - С. 171-172.

41. Smith H.S. The metabolism of opioid agents and the clinical impact of their active metabolites. Clin J Pain. - 2011. - Vol.27, No.9. - P.824-838. https://doi.org/10.1097/AJP.0b013e31821d8ac1.

42. Sverrisdóttir E., Lund T.M., Olesen A.E., Drewes A.M., Christrup L.L., Kreilgaard M. A review of morphine and morphine-6-glucuronide's pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain // Eur J Pharm Sci. - 2015. - Vol.74. - P.45-62. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.03.020. Epub 2015 Apr 7.

43. Coller J.K., Christrup L.L., Somogyi A.A. Role of active metabolites in the use of opioids // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol.65, No.2. - P.121-139. https://doi.org/10.1007/s00228-008-0570-y.

44. Lalovic B., Phillips B., Risler L.L., Howald W., Shen D.D. Quantitative contribution of CYP2D6 and CYP3A to oxycodone metabolism in human liver and intestinal microsomes // Drug Metab Dispos. - 2004. - Vol.32, No.4. - P.447-454. https://doi.org/10.1124/dmd.32.4.447.